Interleukin-1-Rezeptor Antagonist Protein (IRAP)

Die Vermutung, dass spezielle Proteine als Botenstoffe der "Zellkommunikation" fungieren, wurde bereits um 1920 in Zusammenhang mit der Erforschung der Tuberkulose geäußert (Zinsser 1926). Seither wurden ständig neue Proteine charakterisiert und immer komplexere Netzwerke dieser Botenstoffe bei einer zunächst uneinheitlichen Nomenklatur entdeckt. 1991 erst wurden sämtliche dieser Mediatoren als Zytokine zusammengefasst und eine systematischere Benennung eingeführt (Klein 1991).

Das Interleukin-1 (IL-1) wurde 1940 erstmals beschrieben, damals noch unter dem Namen des endogenen Pyrogens. Später folgte die Entdeckung, dass dieses Protein in sämtlichen Körperzellen nachzuweisen ist und Interleukin-1 Rezeptoren existieren (Dower 1984). Es folgte die Entdeckung eines natürlich vorkommenden Antagonisten (Liao 1984), das Anti-Interleukin-1, oder korrekter das Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist-Protein, abgekürzt IRAP oder IL-1-Ra.

Bei Betrachtung der biologischen Effekte des Interleukin-1 fand man eine Beteiligung bei der Genese und Unterhaltung von akuten und chronischen Entzündungen sowie bei der Gewebezerstörung. Ein wichtiges Zielgewebe stellt in diesem Zusammenhang neben dem Gelenkknorpel die Nervenwurzel dar.Ein typisches Krankheitsbild, bei dem das Verhältnis von IL-1 und IL-1-Ra eine zentrale Rolle spielt, ist die Osteoarthrose. Bandscheibenpathologien und Nervenreizsyndrome, die klinisch als Lumbago bzw. Lumboischialgien imponieren, werden ebenfalls von dieser Zytokinratio getriggert. Auch bei der Rheumatoiden Arthritis spielen die genannten Mediatoren eine Rolle, insbesondere was die Knorpeldestruktion anbelangt.Als einziger natürlich vorkommender Antagonist innerhalb der Zytokinfamilie wurde das IL-1-Ra entdeckt (Arend 1989). Genauere Untersuchungen und Experimente konnten zeigen, dass bei bestimmten Krankheitsbildern ein Missverhältnis zwischen Agonist und Antagonist zu herrschen scheint (Lennard 1995). Da IL-1-Ra ebenfalls über Bindung am Interleukin-1-Rezeptor wirkt, scheint die Rezeptorbesetzung eine entscheidende Rolle für den Verlauf der Pathologie zu spielen. Es handelt sich um eine kompetitive Bindung, bei der ein Exzess von IL-1-Ra vorhanden sein muss, um IL-1 in ausreichender Weise zu verdrängen und um die biologischen Effekte von IL-1 zu antagonisieren (Arend 1990, Seckinger 1990).

Dies ist der Ausgangspunkt für den Therapieansatz. Da bei bestimmten Erkrankungen wie Osteoarthrose und RA ein relativer Interleukin-1 Überschuss im Verhältnis zu dem Antagonisten besteht, gehen die Bemühungen dahin, von außen den Interleukin-1-Rezeptor-Antagonisten zuzuführen und somit die Effekte des Interleukin-1 zu neutralisieren.

Rolle des Interleukin-1 in Verbindung mit nervalen Strukturen

Bereits in den 90er Jahren konnte experimentell nachgewiesen werden, dass Zytokine, vor allem IL-1 als Hauptmediator, für neurologische Defizite und Schmerzentstehung verantwortlich sein können. Bei der Lumbago oder Lumboischialgie werden diese Mediatoren, vorrangig IL-1, in der Synovialmembran der kleinen Wirbelgelenke oder den Bandscheiben produziert und gelangen somit unmittelbar in die Nähe der dort verlaufenden Nervenwurzeln, an denen sie die pathologischen Prozesse auslösen in Form von Nervenentzündung und Funktionsverschlechterung (Wehling 1991, 1996). Hieraus ergibt sich der Therapieansatz, derartige Beschwerden kausal mit dem Interleukin-1-Rezeptor-Antagonisten zu behandeln.

Kausale Therapie mit Interleukin-1- Rezeptor-Antagonist (IL-1-Ra) / Orthokin®-Technik

Mit der Orthokin-Technik sowie mit der neueren Form der sog. EOT-Technik® steht erstmals ein autologer Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist zur Verfügung, der es vermag, kausal in die Abbauprozesse beim Gelenkverschleiß bzw. dem Entzündungsprozess an der Nervenwurzel einzugreifen.Es ist bekannt, dass IL-1 und der natürlich vorkommende IL-1-Antagonist in sämtlichen Körperzellen aufzufinden sind, so auch in bestimmten Zellen des menschlichen Blutes, insbesondere den Monozyten (Lennard 1995, Dinarello 1991). Ebenfalls konnte nachgewiesen werden, dass verschiedene Stoffe und Oberflächenstrukturen beziehungsweise Materialien die Produktion und Ausschüttung von IL-1-Ra anregen (Arend 1991, Andersen 1995): Diese Tatsache macht man sich bei der Orthokin-Technik zu Nutzen, indem man dem Patienten venöses Blut in einer speziell entwickelten Spritze abnimmt. Diese so genannte Orthokin-Spritze oder EOT-Spritze enthält Glaskügelchen, die so beschaffen sind, dass ihre Oberflächenstruktur die Monozyten anregt vermehrt IL-1-Ra zu produzieren. Nach einer bestimmten Inkubationszeit bei 37° kann dann das sterile IL-1-Ra angereicherte Proteinkonzentrat abgetrennt werden und ohne Hinzufügen von Zusatzstoffen aus der Spritze wieder entnommen werden. Die Applikation an die betroffene Nervenwurzel lässt Wirkstoff direkt an den Ort des Geschehens gelangen. Mit der lokalen Anreicherung des autologen Interleukin-1-Rezeptor-Antagonisten an der entzündeten Nervenwurzel wird ein antiinflammatorischer und antiödematöser Effekt erzielt, indem die Interleukin-1 Effekte über Rezeptorbesetzung ausgeschaltet werden. Der Unterschied in beiden Verfahren (Orthokin und EOT) besteht darin, dass beim Orthokin-Verfahren der behandelnde Arzt ca. 60 ml Blut mit der Orthokin-Spritze abnimmt und diese Spritze im Inkubator an das Hochreinlabor der herstellenden Firma Orthogen AG schickt. Dort wird das Blut serologisch untersucht und das Anti-Interleukin-1-angereicherte Serum gewonnen und tiefgefroren. Nach Freigabe durch das Labor erhält der behandelnde Arzt nach ca. einer Woche mindestens sechs Ampullen des Serums. Das neuere EOT-Verfahren basiert auf denselben Prinzipien. Hier hat der behandelnde Arzt allerdings die Möglichkeit, das Anti-Interleukin-1 angereicherte Serum mit dem EOT-Blutabnahmesystem in einem einfachen Verfahren selbst herzustellen. Diese speziellen 5 ml Luerlockspritzen zur Blutabnahme ergeben jeweils eine zur Injektion ausreichende Menge des Serums von ca. zwei bis vier ml, so dass der Arzt die Anzahl der Ampullen je nach Krankheitsbild selbst bestimmen kann. Nach sechs bis neun Stunden Inkubationszeit steht das Serum zur Injektion zur Verfügung, die mehrtägige Wartezeit entfällt. Vor der Blutabnahme sollte eine Serologie für HIV, Hepatitis B, C und Lues durchgeführt werden.

Therapie mit autologem IL-1-Ra im Bereich der Nervenwurzeln und Bandscheiben

Nach oben ausgeführten Überlegungen wird Orthokin bereits seit einigen Jahren zur Behandlung von Bandscheibenpathologien und Nervenwurzelreizungen eingesetzt. Die gezielte Applikation an die Nervenwurzeln im Sinne einer Wurzelblockade sowie die epidurale Verabreichung zeigen Wirksamkeit bei der Behandlung von Nervenreizsyndromen. Auch eine intradiskale Verabreichung kann bei gegebener Indikation sinnvoll sein. Daneben kann auch die Injektion in arthrotisch veränderte Facettengelenke mit Erfolg durchgeführt werden. Weiterführende Aussagen werden nach Abschluss derzeit laufender klinischer Studien erwartet. Orthokin ist zugelassen in der EU und in Australien.

Rekombinanter Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist

Humanes IL-1-Ra ist erfolgreich geklont worden und konnte in Experimenten sowie in der Rheumatherapie Erfolge verbuchen, wo es als systemische Therapie mittels subkutaner Injektion zur Anwendung kommt (Carter 1990, Arens 1991, Smith 1991, Campion 1995, Bresnihan 1998). Es bietet allerdings einige Nachteile gegenüber dem autologen Stoff. So ist die Glykosilierung nicht identisch mit dem einzelnen Individuum und es scheint auch, dass höhere Konzentrationsüberschüsse notwendig sind, um das Il-1 vom Rezeptor zu verdrängen. Kommt noch die oftmals beobachtete Reaktion an der Einstichstelle hinzu (Antin 1994, Bresnihan 1998). Zuletzt sollte noch die potentielle Möglichkeit der Allergisierung bedacht werden, da es sich um humane DNA samt Zusatzstoffen handelt.

Klinische Ergebnisse

Die Effektivität unterschiedlicher Wirksubstanzen in der epiduralen-perineuralen Injektionsbehandlung lumbaler Nervenwurzelkompressionssyndrome wurde bereits in mehreren klinischen Studien nachgewiesen (Krämer 1997, Carette 1997). Die Wirksamkeit von Interleukin-1-Rezeptorantagonistenprotein angereichertem Serum (IL-1RA) im Vergleich zu Triamcinolon bei der epidural-perineuralen Injektionsbehandlung von lumbalen Nervenwurzelkompressionssyndromen wurde bisher nur in einer klinischen Studie überprüft (Becker 2004). Basierend auf einem prospektiven randomisierten, doppelblinden Design mit sechsmonatiger Nachkontrolle bei sechs Messzeitpunkten wurden das autologe Interleukin-1-Rezeptorantagonisten-Protein (IL-1RA) gegen 5 und 10 mg Triamcinolon bei identischen Versuchsbedingungen verglichen. Untersucht wurden 90 Patienten mit kernspintomografisch verifizierter lumbaler Nervenwurzelkompressionssymptomatik ohne Operationsindikation. Während des Nachkontrollzeitraumes war keine weitere Therapie zugelassen außer einer peroralen Bedarfsmedikation. Die Wirkung wurde jeweils durch eine standardisierte klinische Untersuchung und Fragebögen erfasst (SF-36, SES, VAS, Oswestry-Score, Schmerztagebuch).

Die Therapiewirksamkeit wurde über den gesamten Untersuchungszeitraum anhand des allgemeinen linearen Modells überprüft. Hier ergab sich für alle Gruppen eine signifikante Beschwerdesymptomatikbesserung. Die Untersuchung der Unterschiede zwischen den Gruppen im Verlauf zeigten z.B. nach drei Monaten für das Merkmal Schmerzstärke gemessen mit der VAS einen signifikanten Unterschied, p<0,05, wobei die IL-1RA-Gruppe eine anhaltende Schmerzreduktion erfuhr, während die beiden Triamcinolon-Gruppen eine tendenzielle Schmerzwiederzunahme zeigten.

Schlussfolgerung

Mit IL-1Ra angereichertem Serum (Orthokin) steht eine alternative Therapieform der Nervenwurzelkompressionssyndrome zur Verfügung. Bei richtiger Indikationsstellung kann eine signifikante Beschwerdebesserung über einen durchschnittlichen Zeitraum von drei bis sechs Monaten erreicht werden. Dabei hat sich die epidural-perineurale Applikation als risikoarm und ohne Auftreten von systemischen Nebenwirkungen bewährt.